Retraso del desarrollo psicomotor. Abordaje práctico

En este segundo artículo sobre el retraso psicomotor (RPM) se expone el abordaje diagnóstico y terapéutico práctico y secuencial.

ANALÍTICA INICIAL O DE PRIMER NIVEL

Se podría realizar junto a los arrays de hibridación genómica comparativa (arrays-CGH) y la analítica genética de X-frágil si el niño cumple criterios de la UK Genetic Testing Network (UKGTN):

• Hemograma y extensión de sangre periférica.
• Gasometría venosa y cálculo del anion gap.
• Aminoácidos (AA) y ácidos orgánicos (AO). Formarían parte de esta analítica inicial si no hay constancia del cribado metabólico o se dan alguno de los puntos que obligan al estudio metabólico. Deben hacerse siempre que haya sospecha y principalmente los AO, ya que en el cribado neonatal se analizan acilcarnitinas (ACC), no AO. Hay muchos más AO patológicos que ACC y la mayoría de ellos están relacionados con RPM, por ejemplo, la aciduria 4-OH-butírica, rara pero que no se detecta en el cribado.
• Creatina-fosfocinasa (CPK).
• Glucosa.
• Función hepática.
• Urea y electrolitos.
• Colesterol y triglicéridos.
• Ácido úrico/creatinina en plasma.
• Ferritina, hierro y transferrina.
• Calcio, fósforo y fosfatasa alcalina.
• Función tiroidea.

Explicación a la analítica inicial o primer nivel^2-5

Hemograma y extensión de sangre periférica:

• Vemos anemia macrocítica en acidurias orgánicas (especialmente en la metilmalónica), en aciduria orótica, homocistinuria, alteraciones del metabolismo de cobalaminas (vitamina B₁₂) y del ácido fólico.
• Anemia normocítica también en las acidurias orgánicas.
• Neutropenia en acidurias orgánicas, glucogenosis y síndrome de Barth.
• Trombocitopenia en acidurias orgánicas y trastornos lisosomales.
• Linfocitos vacuolados sugieren trastorno lisosomal (lipofuscinosis entre ellos)
• α-talasemia (Hb H) en mutaciones del gen ATRX con retraso grave ligado a X.

Gasometría venosa y cálculo del anion-gap:

• Un pH bajo indica acidosis metabólica por aciduria orgánica o acidosis láctica.
• Un pH alto puede indicar alcalosis respiratoria por trastornos del ciclo de la urea.
• Un bicarbonato bajo puede indicar una aciduria orgánica.

AO (con ácido orótico si hay aumento de amonio), en orina de 12-24h, para:

• Diagnosticar acidurias orgánicas (por ejemplo, metilmalónica, propiónica) y déficit de ornitina transcarbamilasa (OTC).
• De ayuda en trastornos mitocondriales, de pirimidinas, sensibles a la biotina, de cetogénesis y cetolisis. Determinar glucemia y cuerpos cetónicos a la vez.

AA en plasma y orina, para:

• Las aminoacidopatías y defectos del ciclo de la urea (por ejemplo, citrulinemia).
• De ayuda en trastornos mitocondriales. Si hay microcefalia al nacimiento, debemos fijarnos en las alteraciones de la serina (también en el líquido cefalorraquídeo [LCR]), y valoraremos la fenilalanina materna.

Las CPK se elevan en las distrofias musculares, errores mitocondriales y de la β-oxidación de ácidos grasos (AG), glucogenosis, trastornos de glucolisis y déficit de mioadenilato deaminasa.

La glucosa puede estar disminuida en los trastornos de la β-oxidación de AG, mitocondriopatías y acidurias orgánicas. Elevaciones posprandiales de glucosa están presentes en el déficit de glucógeno sintasa (glucogenosis), que a su vez se presenta como hipoglucemia recurrente con cetosis en ayuno.

La función hepática se altera en la tirosinemia, alteraciones del ciclo de la urea y β-oxidación de AG, en enfermedades mitocondriales, peroxisomales y defectos congénitos de la glicosilación de proteínas (CDG).

Urea y electrolitos pueden alterarse en tubulopatías y deshidratación. La urea es normalmente baja en alteraciones del ciclo de la urea, y la creatinina puede ser baja en los defectos de síntesis de creatina.

Disminución de colesterol en abetalipoproteinemia, defecto de síntesis de colesterol (Smith-Lemli-Opitz) y trastornos peroxisomales. Aumento de triglicéridos en glucogenosis y alteraciones de la β-oxidación de AG de cadena larga y trastorno de las lipoproteínas.

Ácido úrico en plasma y cociente ácido úrico/creatinina en plasma. Un ácido úrico sérico bajo y un cociente plasmático úrico/creatinina bajo indican un defecto en el metabolismo de purinas (déficit adenilosuccinato liasa) o del cofactor molibdeno. Un ácido úrico alto en plasma o cociente urinario alto úrico/creatinina sugiere Lesch-Nyhan, hiperactividad fosforribosil-pirofosfato-sintetasa, glucogenosis I y trastornos de gluconeogénesis. El ácido úrico puede estar alto también en errores mitocondriales y de la β-oxidación de AG.

Aumento del hierro y transferrina en trastornos peroxisomales.

El perfil del metabolismo óseo se necesita para calcular la reabsorción de fosfato, reducida en mitocondriopatías y tubulopatías como la cistinosis y el Hartnup. Hay aumento de la fosfatasa alcalina en el hipoparatiroidismo, defectos de síntesis de ácidos biliares, y en el raquitismo del lactante con hipotonía.

Función tiroidea para detectar hipotiroidismos que conlleven RPM. El síndrome de Allan-Herndon-Dudley (retraso ligado a X con niveles muy altos de triyodotironina [T3], bajos o normales de tiroxina [T4] y normales de tirotropina [TSH]) puede no detectarse sin T3. Podemos encontrar hipotiroidismo en enfermedad mitocondrial y defectos congénitos de la glicosilación (CDG). El hipotiroidismo congénito se detecta en las pruebas metabólicas a nivel nacional, por lo que esta determinación nos serviría principalmente para los hipotiroidismos adquiridos en retrasos de otras etiologías.

ANALÍTICA DE SEGUNDO NIVEL

Es obligada si se dan alguno de los puntos que obligan al estudio metabólico¹. Se puede realizar en el ingreso para resonancia bajo sedación, en un segundo tiempo, y si las pruebas iniciales no son concluyentes.

1. AA y AO (si no se han hecho antes).
2. Amonio, lactato (si no se ha hecho antes, cuidando la extracción).
3. Cobre y ceruloplasmina.
4. Homocisteína.
5. Carnitina y perfil de acilcarnitinas.
6. Purinas/pirimidinas (orina). Test de Saicar, xantina e hipoxantina.
7. Metabolitos de la creatina (orina).
8. Mucopolisacáridos y oligosacáridos (orina).
9. Biotinidasa.

Explicación a la analítica de segundo nivel ^2-5

AA y AO (si no se han hecho antes, ver explicaciones a la analítica inicial).

Amonio, no lo incluimos en la analítica inicial por el alto número de falsos positivos, debidas a dificultades en la extracción y dificultades técnicas.

• Los aminoácidos y ácidos orgánicos detectan la mayor parte de errores del metabolismo que aumentan el amonio plasmático. Se aprovecharía la extracción cuidada del amonio para determinar lactato en plasma.
• El lactato puede estar elevado en alteraciones mitocondriales, acidurias orgánicas-aminoacidopatías, trastornos de neoglucogénesis y sensibles a la biotina, glucogenosis, errores del piruvato y de la b-oxidación de AG.

Debe extraerse sin torniquete y ser trasportado en hielo. A veces interesa el lactato pre- y posprandial.

Cobre en sangre:

• Bajo en la enfermedad de Menkes y el síndrome del cuerno occipital. Alto en la enfermedad de Wilson.
• Aumento del cobre en orina e hígado en Wilson y trastornos peroxisomales.
• Disminución de ceruloplasmina en Wilson, Menkes, S. cuerno occipital y aceruloplasminemia.

Se incluirían en la analítica inicial si algún dato de la exploración nos orientara a alguno de estos procesos.

Homocisteina en plasma. Algunas comunidades autónomas (Cataluña, Galicia, Extremadura, País Vasco, Murcia y Melilla) están determinando homocisteína en el cribado neonatal. La determinaremos aquí si:

• Metionina en plasma elevada para descartar homocistinuria clásica o trastornos de la remetilación de la homocisteína.
• Metionina en plasma disminuida para investigar un déficit de metionina sintasa o de metilentetrahidrofolatoreductasa y aciduria metilmalónica por deficiencia del metabolismo de cobalaminas.
• Ácido metilmalónico elevado en orina/plasma para excluir déficit severo de vitamina B₁₂ o una deficiencia de cobalamina o folato.

Acilcarnitinas plasmáticas se pedirían inicialmente si hay historia de hipoglucemia, fallo medro, hipotonía, cardiomiopatía, aumento de CPK u otras manifestaciones de trastornos del metabolismo energético; y si sospechamos aciduria orgánica. El cribado metabólico mínimo de MCADD y LCHADD se realiza mediante espectrometría de masas de ACC.

Purinas y pirimidinas. Test de Saicar para el déficit de adenilosuccinato liasa y xantina e hipoxantina para el síndrome de Lesch-Nyhan.

Creatina y ácido guanidinoacético para los defectos en la síntesis y transporte de creatina, este último también relacionado con el trastorno del espectro autista.

Mucopolisacáridos oglucosaminoglucanos(GAG) y oligosacáridos para la detección de algunas mucopolisacaridosis y oligosacaridosis. Se necesita la confirmación bioquímica y genética. Los falsos positivos son frecuentes en orina recogida por bolsa, y los falsos negativos ocurren principalmente en pacientes con síndrome de Sanfilippo (MPS III) y Morquio (MPS IV). Solicitarlos de entrada si se observan rasgos toscos, hernias, visceromegalias o artrogriposis adquiridas. Fenotípicamente estas patologías son bastante nítidas.

Biotinidasa para el déficit de biotinidasa.

ANALÍTICA DE TERCER NIVEL

De barrido o según la clínica, y si las pruebas anteriores no fueron concluyentes.

• Ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) y plasmalógenos para trastornos peroxisomales.
• Porcentaje de transferrina deficiente en carbohidratos (%CDT) o perfil de isoformas de transferrina sérica para los CDG.
• Colestanol en sangre para xantomatosis cerebrotendinosa.
• Ratio en plasma de 7-dehidroxicolesterol/colesterol para el síndrome de Smith-Lemli-Opitz.
• Pipecolico plasma y ácido α-aminoadípico (AASA) en orina para la epilepsia dependiente de piridoxina.
• Vitamina B₁₂ y folato.
• Ratio lactato/piruvato en suero y LCR para enfermedades mitocondriales.
• Actividad enzimática de arilsulfatasa, biotinidasa, glucocerebrosidasa, aldehído graso deshidrogenasa (Sjögren-Larsson), α-manosidasa, (dependendo de los oligo y GAG).
• AA en LCR para aminoacidopatías cerebrales. Si microcefalia al nacimiento nos fijaremos en la serina.
• NT, pterinas y 5-metiltetrahidrofolato en LCR para defectos de la neurotransmisión cerebral. Recoger el LCR junto a la orina, y envolver con papel de aluminio para guardar de la luz (principalmente si hay signos extrapiramidales).
• Ratio glucosa LCR/glucosa plasma, para defectos del transportador de glucosa cerebral (GLUT-1).
• CoQ en sangre, linfocitos y fibroblastos para defectos de biosíntesis de CoQ, enfermedades mitocondriales y acidemias orgánicas.
• Genética molecular para estudio de distintos genes implicados en distintos trastornos con retraso: NPC1, NPC2, PDHA1, DLAT, PDHX, SPR, TH…

ESTUDIOS DE IMAGEN

El American College of Medical Genetics recomienda resonancia magnética cerebral (RMC) si:

• Retrasos de aprendizaje importantes, graves.
• Inicio temprano de crisis epilépticas.
• Retraso moderado o grave del desarrollo motor.
• Espasticidad, ataxia o trastorno del movimiento.
• Asimetría funcional motora.
• Perímetro craneal anormal.

La tomografía computarizada (TC) cerebral puede tener ventaja sobre la RMC en las infecciones congénitas. En este caso o en caso de microcefalia, se puede realizar reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para citomagalovirus (CMV) en la sangre del cartón del cribado metabólico.

La RMC puede aportar información en el 30% de los niños con procesos que ocasionan retraso. Cuando el retraso mental no es grave y no asocia alteraciones del examen neurológico, no constituye una práctica obligada y su rendimiento es bajo.

La neuroimagen aislada tiene un rendimiento del 1,3% en los retrasos no sindrómicos. Nos podemos encontrar displasias corticales, agenesia de cuerpo calloso, alteraciones de cuadros neurocutáneos… Por otro lado, hay anomalías menores que son más frecuentes en niños con RPM/discapacidad cognitiva que en controles: quistes de cavum, megacisterna magna, hipoplasia vermix o de cuerpo calloso, Chiari I, cierta dilatación ventricular… que no dan el diagnóstico, pero son indicadores de trastorno genético. Además, el uso de nuevas técnicas (RM espectroscópica) está ayudando a la monitorización y manejo de los errores innatos del metabolismo (EIM) (déficit de creatina cerebral, enfermedades mitocondriales…). La neuroimagen parece esencial en el reconocimiento de malformaciones asociadas a las distintas etiologías del RMP^6-8.

ABORDAJE TERAPÉUTICO

El tratamiento preferible del RPM es el etiológico, aunque no siempre es posible, por lo que habitualmente se realiza un abordaje funcional con medidas de Atención Temprana y educativas (según recursos en cada comunidad autónoma).

La Atención Temprana debe ser precoz (variable por comunidad autónoma), intentando mejorar la sintomatología, evitando que progrese, y mejorando la calidad de vida del niño de su familia y entorno. El pediatra de Atención Primaria es fundamental, por su accesibilidad y seguimiento en el Programa de Salud Infantil para detectar el RPM, coordinar la Atención Temprana, la valoración neuropediátrica y de Salud Mental, y la interrelación con las instituciones. La coordinación interinstitucional de los equipos en ámbitos sanitario, educativo y social es siempre necesaria.

Las revisiones periódicas de la evolución clínica (gravedad, repercusión, comorbilidad), del diagnóstico y del tratamiento deben ser continuas, con pruebas que puedan ir clarificando el diagnóstico y el abordaje terapéutico. La información referente al trastorno, sus consecuencias y tratamiento, deben ser expuestas a la familia sin alarmar, de forma positiva y explicando que el problema y la gravedad habitualmente viene establecido por la evolución y la respuesta a las medidas terapéuticas.

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